Så ekstrem er kontrollen med produktion af biologisk medicin

De er fløjet ind fra Vacaville, Californien, som enorme isklumper forseglet i rustfrit stål. Her, i optøningsrummet hos medicinalfirmaet Roche i Mannheim, Tyskland, vender indholdet af de 100-300 liter store ‘cryovessels’ nu langsomt tilbage til en temperatur over frysepunktet.

Indholdet er biologisk medicin: kopier af menneskelige antistoffer, fremstillet af levende celler og genmodificeret til at bekæmpe en speciel form for brystkræft.

I Mannheim skal disse såkaldte monoklonale antistoffer fortyndes, filtreres og fyldes på 14 milliliters hætteglas. Derefter skal hætteglassene en tur til Schweiz for at blive pakket i salgsemballage med navnet Perjeta, før de rammer f.eks. danske sygehuse til en pris af lige under 29.000 kr. pr. glas.

Et levende Fort Knox

»Opbevaringen af de aktive stoffer er vores Fort Knox,« som produktionschef Markus G. Mattern siger om afdelingen med ståltanke fulde af ufortyndede antistoffer – og sammenligningen med den fæstning, der bevogter USA’s guldreserver, er ikke helt ved siden af. Hver af beholderne med indhold har en værdi af mellem en halv og en hel million euro.

»For et traditionelt kemisk lægemiddel udgør selve det aktive stof måske 10-20 procent af produk­tionsomkostningerne. For et biologisk lægemiddel udgør det aktive stof hele 80 procent,« siger Markus G. Mattern.

Det aktive biologiske stof fremstilles altså ikke her, men i USA. På fabrikken i Mannheim er fokus på at skabe en opløsning af ‘guldet’, der kan anvendes på hospitalerne. Men selv om man således kunne beskrive Mannheim som blot ‘et pakkeri’, er det ikke et helt almindeligt et af slagsen. Det er en toptunet maskine, hvor redundans og detaljefiksering på alle planer skal sikre, at den størst mulige del af den værdifulde råvare kommer frem til patienterne.

»Produktionen af biologiske stoffer er måske 30 procent mere kompleks end for kemiske lægemidler. Og en del af kompleksiteten skyldes de hensyn, vi tager, fordi det er ekstremt dyre stoffer, som kun få producerer – og fordi de kan redde eller forlænge liv,« siger Markus G. Mattern.

Hjertet i Mannheim-fabrikkens produktion af salgsklare hætteglas er sterilrummene. Fabrikken har fem af slagsen, og samlet beskæftiger de 450 specialiserede medarbejdere – hver trænet i seks til otte måneder, før de får lov at arbejde på egen hånd.

I modsætning til traditionel kemisk medicin, der består af syntetiske stoffer produceret i et laboratorium, er biologisk medicin baseret på naturlige stoffer fra mennesker, dyr eller planter.

Et biologisk lægemiddel som et monoklonalt antistof kan bestå af cirka 25.000 atomer, mens et simpelt kemisk lægemiddel som acetylsalicylsyre er et molekyle med kun 21 atomer.

Fremstillingen af et monoklonalt antistof består af over 5.000 trin, og selv små ændringer på ethvert af disse trin kan ændre stoffet eller dets virkemåde.

Der findes ca. 250 biologiske lægemidler på markedet, og over halvdelen af al medicin under udvikling er biologisk. Alene Roche har 39 biologiske lægemidler under udvikling.

Vand og strøm for enhver pris

For at holde sterilrummene rene, aflukkede og sikre er der brug for fire kvadratmeter tekniske installa­tioner for hver kvadratmeter sterilrum. Aircondition-anlægget til ét sterilrum har kapacitet til at klare en by på 5.000 indbyggere, og hvert 30. sekund tager sensorer prøver af luften forskellige steder i rummet. Hvis to på hinanden følgende prøver viser tegn på røg, udløses røgalarmen.

Det er i sterilrummene, at den færdige opløsning af lægemidlet fyldes på sterile hætteglas, inspiceres og godkendes. En vagt i sterilrummet varer højst tre timer, og hver gang en medarbejder går ind i rummet, er det i en ny dragt forsynet med sin egen unikke stregkode. De dragter ryger der mellem 800 og 1.000 af i vasketøjskurven hver uge – og kun to specialiserede vaskerier i Tyskland er kvalificerede til at vaske dem.

Vandet, som de aktive stoffer blandes op med, er også et kapitel for sig. Alene for at sikre redundans i vandforsyningen er der investeret fem millioner euro i Mannheim, men så er der også tale om et anlæg, der i princippet kunne producere demineraliseret, sterilt vand med Rhinen som kilde, fortæller Markus G. Mattern og understreger, at anlægget er i stand til at forsyne alle igangværende produktioner med vand selv i tilfælde af et totalt forsyningssvigt.

To tanke med hver 24.000 liter demineraliseret vand sørger for bufferkapaciteten, og når vandet er bragt helt frem til en status som Water For Injection (WFI) – det vil sige sterilt og godkendt til injektion – holdes det i konstant cirkulation ved en temperatur på 80 grader celsius for at modvirke bakteriedannelse.

Selve produktionen kræver 1.000 liter WFI i timen, og under en rengøringscyklus mellem to produk­tioner ryger der hver time 4.000 liter igennem systemet – til en produk­tionspris af 1 euro per liter.

Alene prøvetagning og kontrol af vand beskæftiger tre mennesker, som hver dag analyserer 180 prøver, udtaget fra nogle af de 250 prøve­tagningssteder i vandsystemet. For­uden at de overvåger de data, der løbende registreres og lagres fra 800 datapunkter.

Grundlaget for det hele er naturligvis elektricitet, og på fabrikken i Mannheim har Roche investeret fem millioner euro i at sikre produktionen mod såvel små som store udfald i strømforsyningen. Det første klares af et svinghjul, der kan træde til øjeblikkeligt og klare forsyningen i 16 sekunder. Er hullet længere end det, træder en gastur­bine til, som starter efter ti sekunders udfald.

Ifølge Markus G. Mattern redder nødstrømsanlægget i gennemsnit omkring tre batches om året.

Menneskelige ressourcer

For at holde et anlæg af den kaliber kørende er det også nødvendigt med kontrol og menneskelige ressourcer ud over det sædvanlige på et produktionsanlæg.

Hver anden uge bliver en vilkårligt udvalgt afdeling udsat for en såkaldt ‘white glove inspection’. Her gennemgår et hold på tre mennesker sammen med den område­ansvarlige en del af fabrikken ned i de mindste detaljer med fokus på rengøring og uddannelse.

En fjerdedel af alle ansatte i Mannheim er akademikere, og omkring seks procent er ingeniører. Til at sikre, at hele maskineriet er på dupperne 95 procent af tiden, som tilfældet er i Mannheim, er der 80 mennesker ansat i afdelingen for Engi­neering & Maintenance – en afdeling, der sammen med resten af fabrikken er ansvarlig for den statistik, der viser, at 98 pct. af alle hætteglas fra Mannheim når frem til pakkeriet i Schweiz i den rette kvalitet.

Men inden medicinen kommer så langt, er den blevet læsset på lastbiler gennem et system af sluser, der sikrer, at der først lukkes op til lastbilens indre, når det er kontrolleret og godkendt. Og på hele transporten mellem fabrik og pakkeri er temperaturen overvåget af såvel transportørens udstyr som af temperaturloggere placeret mellem medicinen. Ét system er ikke nok til at overvåge medicin, der kan sælges til en pris på lidt over halvdelen af, hvad et tilsvarende hætteglas fyldt med flydende guld ville koste.

»Vi ville aldrig have den grad af redundans i produktionen, hvis det handlede om et mere simpelt lægemiddel,« siger Markus G. Mattern.

Ingeniøren var inviteret til Mannheim af Roche A/S